Agostino Di Ciaula；2017

法尼醇X受體（FXR）：FXR是核受體家族成員，主要參與膽汁酸代謝和脂質(zhì)調(diào)節(jié)。

維甲酸X受體（RXR）：類視黃醇X受體，可與多種配體結(jié)合，激活后影響特定基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而對細(xì)胞的生長、分化以及脂質(zhì)、糖代謝等發(fā)揮重要的調(diào)控作用，比如在脂肪細(xì)胞分化、血脂調(diào)節(jié)等諸多方面都起著關(guān)鍵作用。

小異二聚體伴侶（SHP）：SHP是一種孤兒核受體，通過與其他受體（如LRH-1）形成異二聚體發(fā)揮抑制作用。

肝臟受體同源物-1（LRH-1）：屬于核受體超家族，與類固醇生成因子1（SF-1）高度同源。

肝臟X受體（LXR）：LXR主要參與膽固醇代謝和炎癥反應(yīng)調(diào)控。

1.在肝臟中，BAs主要由膽固醇通過限速酶7α-羥化酶（CYP7A1）和CYP8B1經(jīng)“經(jīng)典途徑”合成，以及通過CYP27A1經(jīng)“替代途徑”合成。BA主要通過兩種酶與牛磺酸或甘氨酸結(jié)合，這兩種酶是BA輔酶A合成酶（BACS）和BA輔酶A-氨基酸N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（BAAT），它們由膽鹽外排泵（BSEP）分泌到膽汁中；多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP2）介導(dǎo)有機(jī)底物如膽紅素和谷胱甘肽的分泌。

2.在膽囊中，由于水分吸收，膽汁被濃縮和儲存，在進(jìn)食之后由于腸激素膽囊收縮素CCK8的作用定期釋放到十二指腸。這種節(jié)律活動還與膽囊放松/再充盈同步調(diào)節(jié)，這歸因于血管腸肽（VIP，由胃酸在十二指腸釋放）、膽汁酸本身（作用于膽囊受體GPBAR-1）以及腸道FGF15/19（在回腸中膽汁酸與FXR相互作用后）對FGF4/β-Klotho受體的作用，該受體也在膽囊中表達(dá)。健康受試者的空腹血清膽汁酸濃度為0.2-0.7μM，在每餐后增加到4-5μM。

3.膽汁酸在回腸末端被高效（＞95%)重吸收。膽汁酸進(jìn)入結(jié)腸，經(jīng)腸道微生物群生物轉(zhuǎn)化生成次級膽汁酸，并通過被動擴(kuò)散和重吸收過程。每天只有5%的膽汁酸以糞便形式排出體外。膽汁酸的肝腸循環(huán)包括其在腸道中的重吸收以及通過門靜脈持續(xù)回流至肝臟的過程。大約10-50%的重吸收膽汁酸會溢出到外周系統(tǒng)循環(huán)中。

4.到達(dá)回腸后，膽汁酸激活FXR并增加腸激酶纖維母細(xì)胞生長因子19（人類為FGF19或小鼠為FGF15）的轉(zhuǎn)錄，該因子進(jìn)入門靜脈循環(huán)，調(diào)節(jié)膽囊（2）和肝臟效應(yīng)（5）。腸道中的膽汁酸還激活G蛋白偶聯(lián)受體（GPBAR-1），刺激肽YY（PYY）、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和胰高血糖素樣肽2（GLP-2）的分泌，這些物質(zhì)對葡萄糖代謝、胰島素代謝和食欲產(chǎn)生重要影響，作用于位于棕色脂肪組織和肌肉細(xì)胞中的GPBAR-1受體。在回腸細(xì)胞中，膽汁酸的攝取、胞內(nèi)運(yùn)輸和分泌到門靜脈分別需要頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ASBT）、細(xì)胞內(nèi)膽汁酸結(jié)合蛋白（I-BABP）和基底外側(cè)異二聚有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OSTα/β）（4a）。

5.循環(huán)中的FGF19與肝臟FGF受體4（FGFR4）/β-結(jié)節(jié)蛋白結(jié)合，激活c-Jun氨基末端激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（JNK/ERK）信號通路，該通路協(xié)同F(xiàn)XR-SHP抑制途徑，抑制CYP7A1和CYP8B1的表達(dá)及肝臟BA合成。肝臟通過鈉膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入肝臟，作為生理核配體與FXR結(jié)合，通過與RXRs形成異二聚體來調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄。這導(dǎo)致小異二聚體伴侶（SHP）表達(dá)的轉(zhuǎn)錄增加。SHP繼而抑制LRH-1，阻止參與膽汁酸和脂肪酸合成的目標(biāo)基因被激活。在沒有膽汁酸的情況下，LRH-1與LXR共同作用，刺激膽汁酸的合成。FXR還調(diào)節(jié)參與膽汁酸與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合以及肝臟膽汁酸分泌的酶活性，包括BSEP和ABCB4介導(dǎo)的肝磷脂分泌。重新進(jìn)入肝臟的膽汁酸還會與庫普弗細(xì)胞中表達(dá)的肝GPBAR-1相互作用，協(xié)同F(xiàn)GFR4/β-Klotho激活的途徑。FXR的激活還協(xié)調(diào)膽汁酸解毒酶（如胞質(zhì)硫酸轉(zhuǎn)移酶2A1 [SULT2A1]、醛酮還原酶1 B7 [AKR1B7]、細(xì)胞色素P450 3A4/3a11 [CYP3A4/ Cyp3a11]和UDP-糖基轉(zhuǎn)移酶2B4 [UTG2B4])的活性。

6.膽汁酸從肝細(xì)胞排入門靜脈的過程：特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括多藥耐藥蛋白3和4（MRP3、MRP4）以及OSTα/β。

7.從外周循環(huán)中，BAs還通過近端小管頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ASBT）進(jìn)入腎臟。BAs的腎小球?yàn)V過受MRP2、3、4轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)。